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11. 癌症研究 - 第二部分: 如何用线粒体代谢疾病理论解释癌细胞的产生?

Updated: Jun 9, 2023

继续我对 Thomas Seyfried 博士演讲的总结——“癌症作为一种代谢性疾病:对新型疗法的影响”。让我们继续将科学方法应用到他从第 6 步开始的演讲中。


首先让我们回顾一下:科学方法是一种解决问题的方法,是生物学和其他科学的核心。它有五个基本步骤,外加一个反馈步骤:


1. 做出观察

2. 提出问题

3. 提出假说或可检验的解释

4. 基于假说做出预测

5. 验证这个预测

6. 迭代:利用结果做出新的假设或预测


癌症的代谢理论是基于Otto Warburg的工作,他早在20世纪20年代就将癌症定义为代谢问题。癌症是由线粒体的损伤发展而来的,癌细胞不能通过氧化磷酸化产生能量,只能通过使用葡萄糖来产生能量。正常细胞可以通过葡萄糖无氧产生能量,比如在短跑时。也可以通过氧气有氧产生能量,比如在慢跑时。由于癌细胞的线粒体受损,它们被锁定在通过发酵过程产生能量。即使有氧气存在,癌细胞也会继续发酵乳酸。这被称为Warburg效应。塞弗里德博士认为,最后一部分是不准确的,因为当氧气存在时,细胞不应该继续发酵乳酸。它们应该回到氧化磷酸化。然而,由于线粒体受损,氧化磷酸化几乎不可能发生。一定有别的替代办法。因此,他提出了一个进一步的假设,即癌细胞也可以在线粒体内由谷氨酰胺发酵产生琥珀酸。他和他的同事将其命名为“q效应”,以区别于Warburg效应。Q效应中的字母Q是谷氨酰胺的一个字母。这种增强的发酵功能是所有癌细胞的标志性代谢疾病。


下面两张图显示了塞弗里德博士对正常细胞和癌细胞在氧气存在下能量代谢差异的看法。你可以看到,正常细胞通过氧化磷酸化在线粒体中产生大部分ATP,其废物是二氧化碳和水。而癌细胞由于呼吸损伤,在线粒体中通过氧化磷酸化产生的ATP非常少。相反,癌细胞通过线粒体内部和外部的基质级磷酸化产生大部分ATP,其废物分别为琥珀酸和乳酸。在他看来,Warburg理论中缺少的是没有考虑通过Krebs循环产生ATP。



然后,他进一步解释了他的假设,为什么细胞核中的突变是线粒体损伤的下游表观现象。在下图中,被蓝色线包围的致癌悖论框中,存在许多可以破坏线粒体的危险因素,包括RAS癌基因、罕见突变、炎症、病毒、衰老等。所有这些线粒体损伤都会导致活性氧(ROS)的产生。ROS破坏细胞核基因组、细胞中的脂质和蛋白质。我们在癌症中看到的突变是活性氧

造成损伤的结果。突变是结果,不是癌症的起因。因此,大多数关于癌症的研究实际上都集中在下游的附带现象上,但是疾病的真正起源是与线粒体的功能有关。


ROS还损害了氧化磷酸化--OxPhos。因此细胞会向细胞核发出信号,表明该细胞器无法提供足够的能量来维持细胞的生命。然后这个信号系统启动细胞核中上调基质级磷酸(SLP)的基因(见底部图中的红线)。为了运行SLP,需要把可发酵的燃料带入细胞,也就是葡萄糖和谷氨酰胺。在此同时,线粒体继续遭受损害,并逐渐失去通过OxPhos产生能量的能力

(见底部图中的绿线),正是这种从OxPhos到SLP的过渡,最终导致了细胞生长失调的发展。此外,受损的线粒体无法控制细胞凋亡,或程序性细胞死亡。因此,癌细胞可以绕过程序性细胞死亡的自然过程,过度繁殖。

现在,到了这个假设的最重要的部分。癌细胞转移是癌症患者发病和死亡的主要原因。如何将癌细胞转移与紊乱的能量代谢联系起来?首先,我们需要看一下癌细胞转移的级联反应。转移级联是一个典型的系列事件,是任何组织起源的基础。乳腺癌、结肠癌、膀胱癌,所有这些不同的癌症要在身体周围扩散,都要经历同样的级联过程(见下图)

1.局部侵袭-- 左上角的绿色肿瘤细胞进入局部组织

2.内侵袭-- 绿色肿瘤细胞进入血管

3.免疫系统生存-- 避开和抑制免疫系统,沿血管行进

4.外侵袭-- 离开血液 到血管外-

5.继发性肿瘤形成-- 在远处器官形成肿瘤


这就是所谓的癌症扩散转移。随机体细胞突变的积累如何能引起非随机的转移级联。这是不符合逻辑的。

现在的问题是如何根据癌症的线粒体代谢理论来解释这一切。他将其与巨噬细胞融合假说联系了起来,见下图。巨噬细胞是我们身体的守护者。它们是伤口愈合细胞。他们在我们全身巡逻。它们可以进出血流。它们与免疫系统协同工作。它们是免疫系统的一部分。如下图所示:

步骤1。这是一些上皮细胞(蓝色)。许多癌症起源于上皮细胞。

步骤2。他们会因为任何一个危险的因素而变得不稳定。首先它们的能量代谢的稳定性遭到了破坏,进入了原始状态。但它们不能扩散到全身。

步骤3。我们的免疫细胞(橙色部分)进入了这个微环境,识别出癌症是一个未愈合的伤口,它们开始释放细胞因子中的生长因子,这就像火上浇油一样。刺激这些早期的癌细胞生长得更加无序和失调。

步骤4。免疫细胞会通过融合来愈合伤口。它们要么自己融合在一起,要么通过稀释含有异常线粒体的细胞质与这些早期癌细胞融合在一起。

步骤5。现在你所拥有的是这些流氓巨噬细胞(紫色),即以前的免疫细胞。它们本身的基因设定就是可以扩散到整个身体。这是它们在正常功能中的作用。但现在它们既在新陈代谢上不稳定,又具有在身体周围扩散的遗传结构。这就是它们在癌细胞转移过程中所起的作用。

步骤6。它们侵入血管内,并抑制免疫系统。它们是最致命的肿瘤细胞。这些致命的肿瘤细胞严重依赖谷氨酰胺和葡萄糖来生存。

步骤7。它们渗出并在其他地方形成肿瘤。


循环回到科学方法的第四步,塞弗里德博士根据新的假设做出了新的预测。因为认识到了所有的癌细胞都需要用谷氨酰胺和葡萄糖来通过发酵获得能量,尤其是转移癌细胞,那么管理和预防肿瘤的有效疗法是什么呢?


- 待续。






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